Η χημειοθεραπεία έχει βελτιώσει σημαντικά τα ποσοστά ίασης του παιδιατρικού καρκίνου αλλά οι ερευνητές πλέον έχουν αποδείξεις ότι η χημειοθεραπεία μπορεί να αυξάνει και το ρίσκο υποτροπής σε ασθενείς με ανθεκτική νόσο.
Η μελέτη δημοσιεύθηκε στο επιστημονικό περιοδικό BLOOD. Αναφέρεται ότι μεταλλάξεις που προκαλούνται από συγκεκριμένα φάρμακα, φαίνεται να «αντιστέκονται» σε νέες θεραπείες ασθενών που η Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία (ΟΛΛ) επιστρέφει.
“Η μελέτη αποκαλύπτει τη δυναμική εξέλιξη της παιδιατρικής Ο.Λ.Λ., που υποδηλώνει για πρώτη φορά ότι η χημειοθεραπεία, ιδιαίτερα οι θειοπουρίνες, μπορούν να προκαλέσουν μεταλλάξεις που οδηγούν στην αντοχή των φαρμάκων σε ασθενείς”, δήλωσε ο συνεργάτης της μελέτης και πρόεδρος του St. Jude Children’s Research Hospital Department of Computational Biology, Ph.D Jinghui Zhang. Οι θειοπουρίνες είναι μια κατηγορία φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στις περισσότερες φάσεις θεραπείας της Ο.Λ.Λ.
Η μελέτη περιελάμβανε 103 νεαρούς με Ο.Λ.Λ. ασθενείς οι οποίοι υποτροπίασαν. Οι περισσότεροι υποτροπίασαν εννέα ή περισσότερους μήνες μετά τη διάγνωση. Η ανάλυση αποκάλυψε ότι περίπου το 20% αυτών των ασθενών, κατά την υποτροπή είχαν μεταλλάξεις σχετιζόμενες με τη θεραπεία, μερικές δε σχετικές με την αντοχή στα φάρμακα. “Οι μεταλλάξεις είναι ειδικές και σχετίζονται με τη θεραπεία, καθώς είναι παρούσες μόνο στα γονιδιώματα υποτροπιάζοντων Ο.Λ.Λ. ασθενών, αλλά όχι σε άλλα γονιδιώματα καρκίνου παιδιών ή ενηλίκων”, ανέφερε ο Ph.D. J. Zhang.
Τα ευρήματα υπογραμμίζουν την ανάγκη για λιγότερο τοξικές θεραπείες και προσεγγίσεις ιατρικής ακρίβειας, δήλωσε ο M.D. Ching-Hon Pui, πρόεδρος του Τμήματος Ογκολογίας του Παιδιατρικού Νοσοκομείου ‘St. Jude», όπως ανοσοθεραπείες (CAR-Τ κύτταρα) και διειδικά αντισώματα (bispecific antibodies).
«Αυτή η μελέτη δείχνει την μεγάλη ανάγκη για εξατομίκευση της θεραπείας όταν εμφανίζονται ανθεκτικές στα φάρμακα μεταλλάξεις στην Ο.Λ.Λ. «, δήλωσε ο Ph.D. Jun J. Yang, του Τμήματος Ογκολογίας και Φαρμακευτικών Επιστημών του Παιδιατρικού Νοσοκομειου «St Jude».
Η υποτροπή παραμένει η κύρια αιτία θανάτου
Η Ο.Λ.Λ είναι ο πιο κοινός καρκίνος παιδικής ηλικίας. Με την τρέχουσα θεραπεία, περισσότερο από το 90% των παιδιατρικών ασθενών γίνονται μακροχρόνιοι επιζώντες. Η πρόγνωση είναι θλιβερή για τους ασθενείς των οποίων η λευχαιμία επιστρέφει. Η υποτροπή αντιπροσωπεύει το 70 έως 80% του συνόλου των θανάτων των ασθενών.
Ενώ οι προηγούμενες μελέτες είχαν εντοπίσει τις μεταλλάξεις αντίστασης σε φάρμακα, η προέλευση αυτών των μεταλλάξεων ήταν ασαφής. Κάποιοι ερευνητές πρότειναν ότι όλες οι υποτροπές προκλήθηκαν από ανθεκτικά στα φάρμακα λευχαιμικά κύτταρα, που υπήρχαν κατά την διάγνωση.
Ανάλυση αλληλουχίας ολόκληρου του γονιδιώματος
Η μελέτη αυτή έγινε σε παιδιά στην Κίνα. Υποβλήθηκαν σε πλήρη αλληλουχία γονιδιώματος των λευχαιμικών κυττάρων που συλλέχθηκαν στη διάγνωση και στην υποτροπή καθώς και στο κανονικό DNA. Η ανάλυση περιλάμβανε επίσης στοχευμένη βαθιά ανάλυση των λευχαιμικών κυττάρων που συλλέχθηκαν τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε 16 ασθενείς.
Οι ερευνητές εντόπισαν μεταλλάξεις σχετιζόμενες με υποτροπή σε 12 γονίδια που εμπλέκονται στην απόκριση φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένου του FPGS, ενός νέου γονιδίου που σχετίζεται με την υποτροπή. Η ανάλυση αποκάλυψε επίσης δύο νέα πρότυπα μετάλλαξης. Οι ερευνητές έδειξαν ότι οι θειοπουρίνες προκάλεσαν μία από τις νέες μεταλλάξεις. Πρόσθετη έρευνα έδειξε ότι οι μεταλλάξεις οδηγούν σε αντοχή σε πολλά φάρμακα.
Αντοχή στα φάρμακα και χρονολογική σειρά υποτροπών
Η χρονολογική σειρά της υποτροπής των ασθενών σε αυτή τη μελέτη και η παρουσία σχετικών με την υποτροπή μεταλλάξεων στα 12 γονίδια που εμπλέκονται στην ανταπόκριση των φαρμάκων οδήγησαν τους ερευνητές στην αιτία.
Οι περισσότεροι ασθενείς, το 55%, υποτροπιάζουν εννέα έως 36 μήνες μετά τη διάγνωση αλλά πριν από το τέλος της θεραπείας. Αυτή η ομάδα είχε τις περισσότερες μεταλλάξεις που σχετίζονται με υποτροπές στα 12 γονίδια αντοχής φαρμάκων, ιδιαίτερα σε σύγκριση με τους ασθενείς που είχαν υποτροπιάσει νωρίτερα. Η μαθηματική μοντελοποίηση, η ανάλυση μετάλλαξης και άλλες αποδείξεις έδειξαν ότι πρώιμες υποτροπές προκλήθηκαν από ανθεκτικά στα φάρμακα καρκινικά κύτταρα που υπήρχαν στη διάγνωση.
Οι ερευνητές πρότειναν μια διαδικασία δύο σταδίων για να εξηγήσουν την υποτροπή. Το μοντέλο πρότεινε ότι η υποτροπή συνέβη όταν μερικώς ανθεκτικά σε φάρμακα καρκινικά κύτταρα που υπήρχαν στη διάγνωση αποκτούσαν μεταλλάξεις σχετιζόμενες με τη θεραπεία. Τα τώρα ανθεκτικά στα φάρμακα αυτά κύτταρα διαιρούνται και τελικά προκαλούν υποτροπή.
«Αυτό δείχνει ότι η αντίσταση στα φάρμακα δεν είναι ένα προκαθορισμένο συμπέρασμα», ανέφερε ο Dr. Yang. «Μπορεί να προληφθεί μέσω αλλαγών στη δοσολογία ή το χρόνο της θεραπείας.» Με βάση τα ευρήματα, ο Dr. Pui είπε ότι μπορεί να ενδείκνυται να υποβάλλονται σε εξετάσεις για μεταλλάξεις ανθεκτικότητας σε φάρμακα οι ασθενείς που υποτροπίασαν..
Πηγές
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-11/sjcr-css110119.php?fbclid=IwAR1OHGEDNlYGHRJlqLZUN45OSyuUFRXwY7m6tg0z-LMCwx7SSjUCz-0BL0U
https://www.stjude.org/media-resources/news-releases/2019-medicine-science-news/chemotherapy-sets-stage-drug-resistant-leukemia.html
