Το σάρκωμα Ewing είναι ένας καρκίνος των οστών που εμφανίζεται κυρίως στους εφήβους. Λόγω ενός μόνο ελαττωματικού γονιδίου, μόλις εξαπλωθεί σε μακρινά όργανα, είναι δύσκολο να αντιμετωπιστεί.
Οι ερευνητές του Ινστιτούτου Επιστήμης Weizmann ανακάλυψαν μοριακές αλληλεπιδράσεις που διέπουν τα σαρκώματα Ewing και πρότειναν μια πιθανή θεραπεία, η οποία έχει δείξει υπόσχεση σε μια μελέτη σε ποντίκια. Αυτά τα ευρήματα δημοσιεύτηκαν πρόσφατα στις εκθέσεις Cell.
Ο μεταδιδακτορικός συνεργάτης Dr. Swati Srivastava στο εργαστήριο του καθηγητή Yosef Yarden στο τμήμα Βιολογικού Κανονισμού, μαζί με τους συναδέλφους, διεξήγαγε έρευνα με επίκεντρο τους υποδοχείς των στεροειδών ορμονών που ονομάζονται γλυκοκορτικοειδή.
Αυτοί οι υποδοχείς υπάρχουν σε σχεδόν όλα τα ανθρώπινα κύτταρα, μεταφέροντας ορμονικά μηνύματα που σχετίζονται με το στρες, την αφύπνιση και μια σειρά από άλλες σημαντικές λειτουργίες. Ωστόσο, μερικές φορές οι υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών διεγείρουν την κακοήθη ανάπτυξη. Το κάνουν αυτό μετακινώντας στον πυρήνα των κυττάρων, όπου φυσικά αλληλεπιδρούν και δεσμεύονται με παράγοντες μεταγραφής – μόρια που ενεργοποιούν ή απενεργοποιούν τα γονίδια. Οι ερευνητές ήθελαν να μάθουν περισσότερα για το ρόλο αυτών των αλληλεπιδράσεων στην κακοήθεια.
Μια εξαιρετικά ευαίσθητη ανάλυση αλληλεπίδρασης πρωτεϊνών κατάλληλη για ζώντα κύτταρα αποκάλυψε προηγούμενες άγνωστες αλληλεπιδράσεις: Μόλις ενεργοποιηθούν από ορμόνες, οι υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών βρέθηκαν να δεσμεύονται στον πυρήνα του κυττάρου με παράγοντες μεταγραφής της οικογένειας E-twenty-six ή ETS, συγκρότημα. Ένας από τους παράγοντες μεταγραφής στην οικογένεια ETS είναι γνωστό ότι οδηγεί στην ανάπτυξη του σαρκώματος Ewing. Το γονίδιο του, ασυνήθιστα, διασυνδέεται με ένα άλλο γονίδιο, δημιουργώντας ένα ογκογονίδιο: ένα γονίδιο που προκαλεί καρκίνο.
Όταν η μελέτη έδειξε αυτή τη σύνδεση μεταξύ του ογκογονιδίου του σαρκώματος Ewing και των υποδοχέων γλυκοκορτικοειδών, οι ερευνητές πρότειναν να δοκιμάσουν μια υπόθεση: ότι αυτοί οι υποδοχείς ενισχύουν την ανάπτυξη του σαρκώματος Ewing. Μια σειρά μελετών έδωσε στοιχεία ότι αυτό ισχύει πράγματι. Η φυσική σύνδεση μεταξύ υποδοχέων γλυκοκορτικοειδών και της πρωτεΐνης που παράγεται από αυτό το ογκογονίδιο αύξησε την ανάπτυξη και τη μετανάστευση των κυττάρων σαρκώματος Ewing σε εργαστηριακό δίσκο και έδωσε ακόμη μεγαλύτερη ενίσχυση στην ανάπτυξη και εξάπλωση του σαρκώματος σε εργαστηριακά ποντίκια.
Η μεγάλη ιατρική σημασία αυτών των ευρημάτων είναι ότι ανοίγουν την πόρτα σε μια νέα επιλογή θεραπείας για σάρκωμα Ewing. Όταν οι ερευνητές εμφύτευαν ανθρώπινα κύτταρα σαρκώματος Ewing σε ποντικούς, οι όγκοι αναπτύχθηκαν πολύ αργότερα όταν οι ποντικοί έλαβαν θεραπεία με metyrapone, ένα φάρμακο που έχει εγκριθεί για τη θεραπεία της επινεφριδιακής ανεπάρκειας και λειτουργεί μειώνοντας τη σύνθεση των γλυκοκορτικοειδών. Σε άλλα πειράματα, επίσης σε ποντίκια, ένα άλλο φάρμακο, mifepristone, το οποίο δεσμεύει τον υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών και είναι εγκεκριμένο για άλλες κλινικές εφαρμογές, απέτρεψε τη μετάσταση του σαρκώματος Ewing μέσω μίας κύριας διαδρομής διάδοσης των καρκινικών κυττάρων, από οστό στους πνεύμονες. Αντίθετα, όταν οι ερευνητές αύξησαν τη δραστηριότητα των υποδοχέων γλυκοκορτικοειδών, τα σαρκώματα αυξήθηκαν και εξαπλώθηκαν πολύ γρηγορότερα.
Επιπλέον, οι ερευνητές πραγματοποίησαν γενετική ανάλυση δειγμάτων όγκων από ασθενείς με σάρκωμα Ewing και προσδιόρισαν επτά γονίδια που ρυθμίστηκαν από τους υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών που εκφράστηκαν σε επίπεδα υψηλότερα από τα φυσιολογικά σε ασθενείς με ιδιαίτερα θανατηφόρο όγκο. Αυτά τα γονίδια μπορούν να χρησιμεύσουν ως γενετική υπογραφή που επιτρέπει σε μια επιλογή ασθενών για θεραπεία: Όσοι έχουν αυξημένα γονίδια “υπογραφής” είναι ιδιαίτερα πιθανό να επωφεληθούν από τη θεραπεία που στοχεύει στην εξουδετέρωση των υποδοχέων γλυκοκορτικοειδών. Τα γονίδια υπογραφής μπορούν επίσης να βοηθήσουν να προβλέψουν την πορεία της νόσου: Η αυξημένη έκφρασή τους μπορεί να σηματοδοτήσει μια κακή πρόγνωση. η μειωμένη έκφραση, από την άλλη πλευρά, μπορεί να σηματοδοτήσει καλύτερες πιθανότητες επιβίωσης.
Εάν η έρευνα σε ανθρώπους επιβεβαιώσει τα ευρήματα της μελέτης, μπορεί να προσφέρει νέα ελπίδα στους νέους με αυτήν την κακοήθεια, ειδικά σε περιπτώσεις που το σάρκωμα έχει μετασταθεί πέρα από τα οστά.
“Τα ευρήματά μας παρέχουν τη βάση για μια εξατομικευμένη προσέγγιση στη θεραπεία του σαρκώματος Ewing”, λέει ο Srivastava. Το γεγονός ότι η μελέτη χρησιμοποίησε φάρμακα που έχουν ήδη εγκριθεί για άλλες χρήσεις θα πρέπει να διευκολύνει την εφαρμογή αυτής της προσέγγισης.
Η μελέτη
Στους συμμετέχοντες στη μελέτη συμμετείχαν επίσης οι Dr. Nishanth Belugali Nataraj, Arunachalam Sekar, Dr. Soma Ghosh, Diana Drago-Garcia, Dr. Donatella Romaniello και Dr. Ilaria Marrocco του Τμήματος Βιολογικού Κανονισμού. Ο Δρ Chamutal Bornstein-Ovits και ο καθηγητής Ido Amit του Τμήματος Ανοσολογίας. Καθηγητής Adi Kimchi και Δρ. Lee Roth και Yuval Gilad του Τμήματος Μοριακής Γενετικής. Δρ. Mattia Lauriola του Πανεπιστημίου της Μπολόνια. Δρ. Ron Rotkopf του Τμήματος Κέντρων Εφαρμογών Επιστημών Ζωής της Weizmann. Καθηγητές. Olivier Dellattre και Andrei Zinovyev, και οι Δρ. Olivier Mirabeau και Didier Surdez του Ινστιτούτου Curie στο Παρίσι. και ο καθηγητής Heinrich Kovar του Ινστιτούτου Ερευνών για τον Καρκίνο των Παιδιών του Ιατρικού Πανεπιστημίου της Βιέννης.
Η έρευνα του καθηγητή Yosef Yarden υποστηρίζεται από το Ινστιτούτο Dwek για την έρευνα για τη θεραπεία του καρκίνου. το Ταμείο David και Fela Shapell Family INCPM Ταμείο Προκλινικών Μελετών. το Moross Integrated Cancer Center. το Ίδρυμα Ιατρικών Ερευνών Dr. Miriam και Sheldon G. Adelson. το οικογενειακό κέντρο Willner για την αγγειακή βιολογία. το Ίδρυμα Ανόδου; το εργαστήριο Marvin Tanner για την έρευνα στον καρκίνο. το Οικογενειακό Εμπιστοσύνη της Comisaroff. και το Ευρωπαϊκό Συμβούλιο Έρευνας. Ο καθηγητής Yarden είναι ο κατεστημένος καθηγητής Harold και Zelda Goldenberg στη Μολυματική Κυτταρική Βιολογία.
Το Ινστιτούτο Επιστήμης Weizmann στο Rehovot, Ισραήλ, είναι ένα από τα κορυφαία πολυεπιστημονικά ερευνητικά ιδρύματα στον κόσμο. Σημειώνεται για την ευρεία εξερεύνηση των φυσικών και ακριβών επιστημών, το Ινστιτούτο φιλοξενεί επιστήμονες, σπουδαστές, τεχνικούς και βοηθητικό προσωπικό. Οι ερευνητικές προσπάθειες του Ινστιτούτου περιλαμβάνουν την αναζήτηση νέων τρόπων καταπολέμησης ασθενειών και πείνας, την εξέταση βασικών ερωτημάτων στα μαθηματικά και την επιστήμη των υπολογιστών, τη διερεύνηση της φυσικής της ύλης και του σύμπαντος, τη δημιουργία νέων υλικών και την ανάπτυξη νέων στρατηγικών για την προστασία του περιβάλλοντος.
