Οι επιστήμονες στα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας του Πανεπιστημίου του Στάνφορντ της Καλιφόρνιας και στο “Dana-Farber Cancer” Ινστιτούτο της Βοστώνης, εντόπισαν ένα ζεύγος φαρμάκω για τη θανάτωση των καρκινικών κυττάρων και για την αντιμετώπιση των επιπτώσεων μιας γενετικής μετάλλαξης που προκαλεί τις ασθένειες.
Οι ερευνητές επινόησαν ένα νέο «σχέδιο επίθεσης» εναντίον μιας ομάδας θανατηφόρων καρκίνων εγκεφάλου στην παιδική ηλικία ( Diffuse Midline Gliomas, DMG, Diffuse Intrinsic Pontine Glioma, DIPG, Thalamic Glioma, Spinal Cord Glioma).
Τα αποτελέσματα των ερευνών έδειξαν ότι ο συνδυασμός των δύο φαρμάκων – panobinostat-marizomib – ήταν πιο αποτελεσματικός από ότι και τα δύο φάρμακα από μόνα τους στη θανάτωση κυττάρων ασθενών DMG που αναπτύχθηκαν στο εργαστήριο και σε ζωικά μοντέλα.
Οι μελέτες τους αποκάλυψαν επίσης μια προηγουμένως μη αναγνωρισμένη ευπάθεια στα καρκινικά κύτταρα, που οι επιστήμονες θα μπορούσαν να εκμεταλλευτούν για να αναπτύξουν νέες στρατηγικές κατά του καρκίνου και των σχετικών ασθενειών.
Τα αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν στις 20 Νοεμβρίου στην Science Translational Medicine .
Τα DMG είναι επιθετικοί, δύσκολοι στη θεραπεία όγκοι που αποτελούν την κύρια αιτία θανάτου που σχετίζεται με τον καρκίνο του εγκεφάλου μεταξύ των παιδιών των ΗΠΑ.
Τα DMG επηρεάζουν συνήθως μερικές εκατοντάδες παιδιά ετησίως μεταξύ των ηλικιών 4 έως 12 ετών. Τα περισσότερα παιδιά πεθαίνουν μέσα σε ένα χρόνο από τη διάγνωση. Οι περισσότερες περιπτώσεις DMG προκαλούνται από μια συγκεκριμένη μετάλλαξη στα γονίδια ιστόνης.
Οι ιστόνες είναι συμπλέγματα πρωτεϊνών στον πυρήνα των κυττάρων. Το DNA τυλίγεται γύρω από τις ιστόνες για να σχηματίσει χρωματίνη, η οποία συσκευάζει το DNA στον πυρήνα. Το πώς το DNA τυλίγεται και ξετυλίγεται γύρω από τις ιστόνες επηρεάζεται από ένζυμα, συμπεριλαμβανομένων των δεακετυλασών ιστονών.
Αυτά τα ένζυμα προσθέτουν ή αφαιρούν χημικές ετικέτες, οι οποίες ελέγχουν έμμεσα εάν τα γονίδια ενεργοποιούνται ή απενεργοποιούνται.
Σε προηγούμενη μελέτη, η νευρο-ογκολόγος του Πανεπιστήμιου του Stanford, MD, Ph.D, Michelle Monje. και οι συνάδελφοί της έδειξαν ότι η πανοβινοστάτη, η οποία μπλοκάρει τα βασικά ένζυμα διακετυλάσης ιστόνης, θα μπορούσε να αποκαταστήσει τη λειτουργία της ιστόνης DIPG σε μια πιο φυσιολογική κατάσταση.
Ενώ η πανοβινοστάτη βρίσκεται ήδη σε πρώιμους κλινικούς ελέγχους σε ασθενείς με DIPG, η χρησιμότητά της μπορεί να είναι περιορισμένη επειδή τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να μάθουν να αποφεύγουν τα αποτελέσματά της.
Έτσι, η ερευνητική ομάδα θέλησε να εντοπίσει και άλλα πιθανά φάρμακα – και συνδυασμούς αυτών – που θα μπορούσαν να επηρεάσουν τον καρκίνο.
«Πολύ λίγοι καρκίνοι μπορούν να αντιμετωπιστούν με ένα μόνο φάρμακο», δήλωσαν οι συγγραφείς της μελέτης. «Γνωρίζουμε εδώ και πολύ καιρό ότι θα χρειαζόμασταν περισσότερες από μία επιλογές θεραπείας για το DIPG. Η πρόκληση είναι να δοθεί προτεραιότητα στις σωστές περιπτώσεις όταν υπάρχουν χιλιάδες πιθανές επιλογές. Ελπίζουμε ότι αυτός ο συνδυασμός θα βοηθήσει αυτά τα παιδιά.»
Η ερευνητική ομάδα συνεργάζεται με το Εθνικό Κέντρο για την Προώθηση των Μεταφραστικών Επιστημών του NIH (NCATS). Σε αυτό το κέντρο, χρησιμοποιείται η τεχνογνωσία της ΝΑCΤS ( Matrix Screening Technology ) για την εξέταση φαρμάκων και συνδυασμών φαρμάκων για να δουν ποιες είναι τοξικά για τα κύτταρα ασθενών με DIPG.
Οι τεχνολογίες ανίχνευσης με ρομποτική υψηλής απόδοσης του NCATS, επιτρέπουν στους επιστήμονες να δοκιμάζουν γρήγορα χιλιάδες διαφορετικά φάρμακα και συνδυασμούς φαρμάκων με διάφορους τρόπους. Οι επιστήμονες μπορούν να εξετάσουν τα πιο ελπιδοφόρα μεμονωμένα φάρμακα και συνδυασμούς, να προσδιορίσουν τις πιο αποτελεσματικές δόσεις κάθε φαρμάκου και να μάθουν περισσότερα σχετικά με τους πιθανούς μηχανισμούς με τους οποίους λειτουργούν αυτά τα φάρμακα.
Οι ερευνητές του NCATS μελέτησαν αρχικά τις επιδράσεις εγκεκριμένων φαρμάκων και ερευνητικών ενώσεων σε μοντέλα κυττάρων DIPG που αναπτύχθηκαν στο εργαστήριο από κύτταρα ασθενών. Επικεντρώθηκαν σε παράγοντες που θα μπορούσαν να εξοντώσουν τα κύτταρα DIPG και να διασχίσουν τον προστατευτικό αιματοεγκεφαλικό φραγμό του εγκεφάλου, μια αναγκαιότητα για ένα φάρμακο να είναι αποτελεσματικό έναντι του DIPG σε ασθενείς. Στη συνέχεια η ομάδα εξέτασε τους πιο αποτελεσματικούς μεμονωμένους παράγοντες σε διάφορους συνδυασμούς.
«Τέτοιες μεγάλες, πολύπλοκες δοκιμές φαρμάκων απαιτούν τεράστια προσπάθεια συνεργασίας», δήλωσε ένας από τους συγγραφέας της μελέτης. «Το NCATS σχεδιάστηκε για να φέρει σε επαφή βιολόγους, χημικούς, μηχανικούς και επιστήμονες δεδομένων με τρόπο που να επιτρέπει αυτές τις τεχνικές προκλήσεις.»
Ενώ υπήρχαν πολλαπλά, ελπιδοφόρα αποτελέσματα από αυτές τις μελέτες, η ομάδα επικεντρώθηκε στον συνδυασμό αναστολέων διαακετυλάσης ιστόνης (όπως η πανοβινοστάτη) με φάρμακα που ονομάζονται αναστολείς πρωτεασώματος (όπως η μαριζομίμπη). Οι αναστολείς πρωτεασώματος αναστέλλουν τις διαδικασίες φυσιολογικής ανακύκλωσης πρωτεϊνών. Ο συνδυασμός panobinostat-marizomib ήταν εξαιρετικά τοξικός στα κύτταρα DIPG σε διάφορα μοντέλα, συμπεριλαμβανομένων των καλλιεργειών κυττάρων όγκου DIPG που αντιπροσώπευαν τους κύριους γενετικούς υποτύπους της νόσου και των ποντικών με κύτταρα που έχουν μεταμοσχευθεί από όγκους ασθενών. Ο συνδυασμός επίσης μείωσε το μέγεθος όγκου σε ποντίκια και αύξησε την επιβίωσή τους. Μία παρόμοια απόκριση βρέθηκε στα μοντέλα DMG του νωτιαίου μυελού και του θαλαμικού που αναπτύχθηκαν από κύτταρα που καλλιεργήθηκαν σε καλλιέργεια από κύτταρα ασθενούς.
Οι μελέτες προσυμπτωματικού ελέγχου παρείχαν επίσης σημαντικές ενδείξεις για τους τρόπους με τους οποίους λειτουργούσανα τα φάρμακα . Βασιζόμενη σε αυτά τα δεδομένα, η ομάδα συνεργασίας διεξήγαγε στη συνέχεια μια σειρά πειραμάτων που έδειξαν ότι τα κύτταρα DIPG ανταποκρίθηκαν σε αυτά τα φάρμακα απενεργοποιώντας μια βιοχημική διαδικασία στα μιτοχόνδρια του κυττάρου που είναι εν μέρει υπεύθυνη για τη δημιουργία ATP, η οποία παρέχει ενέργεια στα κύτταρα. Ο συνδυασμός φαρμάκων ουσιαστικά διακόπτει την παραγωγή ΑΤΡ κυττάρου όγκου.
«Ο συνδυασμός φαρμάκων panobinostat-marizomib εξέθεσε μια άγνωστη μεταβολική ευαισθησία στα κύτταρα DIPG», δήλωσε ο Dr. Grant Lin ( Πανεπιστήμιο του Στάνφορντ).
«Δεν περιμέναμε να το βρούμε αυτό και αντιπροσωπεύει μια νέα διέξοδο που θα εξερευνήσει στην ανάπτυξη μελλοντικών στρατηγικών θεραπείας για διάχυτα γλοιώματα μέσης γραμμής».
Έχουν ξεκινήσει σχέδια για κλινικές δοκιμές του συνδυασμού φαρμάκων και του marizomib μόνο του.
«Πολλά φάρμακα που δοκιμάζουμε έχουν πολλαπλές επιδράσεις στα κύτταρα DIPG», δήλωσε ο Dr. Warren. «Η panobinostat, για παράδειγμα, αναστέλλει ένα συγκεκριμένο ένζυμο, αλλά έχει άλλους μηχανισμούς που δουλεύουν σε κύτταρα όγκου που μπορεί να συμβάλλουν στην αποτελεσματικότητά του. Εξακολουθούμε να προσπαθούμε να κατανοήσουμε τις διάφορες Αχίλλειου φτερνες σε αυτά τα καρκινικά κύτταρα. Αυτό το έργο αποτελεί σημαντικό βήμα στη μετάφραση των προκλινικών δεδομένων μας σε ασθενείς».
Ο συνδυασμός panobinostat-marizomib μπορεί να είναι ένα σημαντικό συστατικό μιας στρατηγικής πολυθεραπείας, συμπεριλαμβανομένων των προσεγγίσεων που αξιοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα και εκείνων που διαταράσσουν τους παράγοντες στο μικροπεριβάλλον του όγκου που εξαρτάται η ανάπτυξη των κυττάρων του γλοιώματος. Τονίζεται η ανάγκη καλύτερης κατανόησης του τρόπου με τον οποίο τα φάρμακα στοχεύουν και επηρεάζουν τις ευπάθειες των κυττάρων DIPG.
