Μια πειραματική θεραπεία CAR- T κυττάρων μπορεί να προσφέρει θεραπεία για διάφορους τύπους καρκίνου παιδικής ηλικίας, σύμφωνα με μια νέα μελέτη σε ποντίκια.
Τα κύτταρα CAR-Τ, σχεδιασμένα να δεσμεύονται με μια πρωτεΐνη που ονομάζεται B7-H3 στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων, εξαφάνισαν όγκους σε μοντέλα ποντικών, συμπεριλαμβανομένων δύο μορφών σαρκώματος και μυελλοβλαστώματος.
Τα ευρήματα δημοσιεύθηκαν στις 17 Ιανουαρίου στο Clinical Cancer Research.
Η θεραπεία δεν έχει δοκιμαστεί ακόμα στον άνθρωπο, αλλά κινείται γρήγορα προς κλινικές δοκιμές, δήλωσε ο επικεφαλής ερευνητής της μελέτης, Robbie Majzner, M.D., του Τμήματος Παιδιατρικής Αιματολογίας-Ογκολογίας στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Stanford.
Μία από τις πιο ελπιδοφόρες πτυχές αυτής της συγκεκριμένης θεραπείας με κύτταρα CAR-T είναι ότι στοχεύει μια μόνη πρωτεΐνη ή αντιγόνο που είναι παρούσα σε υψηλά επίπεδα σε πολυάριθμους καρκίνους. Μέχρι σήμερα, οι θεραπείες CAR-Τ λεμφοκυττάρων έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικές μόνο έναντι καρκίνων αίματος, όπως η λευχαιμία και το λέμφωμα, και αυτές οι θεραπείες στοχεύουν σε ένα αντιγόνο που βρίσκεται σε υψηλά επίπεδα μόνο σε εκείνους τους συγκεκριμένους καρκίνους.
Αλλά τα Β7-Η3 CAR- Τ κύτταρα στοχεύουν ένα αντιγόνο το οποίο βρίσκεται σε πολλούς καρκίνους μη-αίματος (δηλ., Συμπαγείς όγκους), συμπεριλαμβανομένων μερικών παιδιατρικών καρκίνων.
Μια μοναδική θεραπεία CAR-T κυττάρων που θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία πολλαπλών καρκίνων, θα μπορούσε να είναι ιδιαίτερα ελκυστική για τη συνεχή ανάπτυξη της θεραπείας από τον ιδιωτικό τομέα, δήλωσε ο Δρ Majzner.
Για παιδιατρικούς καρκίνους, οι οποίοι είναι σχετικά σπάνιοι, πρόσθεσε, «θα ήταν σαφώς ένα πλεονέκτημα».
Τα δεδομένα μέχρι τώρα για τα κύτταρα B7-H3 CAR- T είναι ενθαρρυντικά, δήλωσε ο Stephen Gottschalk, M.D., πρόεδρος του Τμήματος Μεταμόσχευσης Μυελού των Οστών και Κυτταρικής Θεραπείας στο Νοσοκομείο Έρευνας Παιδιών του St Jude στο Tennessee, ο οποίος δεν συμμετείχε στην έρευνα.
“Αυτό είναι ένα καλό βήμα προς τα εμπρός,” είπε ο Δρ Gottschalk. «Εξετάζοντας όλα τα προκλινικά δεδομένα που δημιουργούνται, αυτή η θεραπεία αξίζει να δοκιμαστεί» σε κλινικές δοκιμές.
Αντιγόνα επιφανείας κυττάρου: Προσδιορισμός παρακινητικών στόχων
Δύο θεραπείες CAR- Τ-κυττάρων έχουν εγκριθεί από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για τη θεραπεία της λευχαιμίας και του λεμφώματος, αντίστοιχα. Και οι δύο στοχεύουν ένα αντιγόνο γνωστό ως CD19. Ένα τρίτο κύτταρο CAR- Τ που στοχεύει σε ένα αντιγόνο που ονομάζεται BCMA αναμένεται να εγκριθεί αργότερα αυτό το έτος για τη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος.
Τα δραστικά αποτελέσματα που αυτές οι θεραπείες μπορούν να προκαλέσουν – εξαλείφοντας ακόμη και τους πολύ προχωρημένους καρκίνους σε ασθενείς με ίσως μόνο λίγους μήνες για να ζήσουν – έχουν προκαλέσει έντονο ενθουσιασμό και ελπίζουν οι ερευνητές ότι οι CAR- T-cell θεραπείες θα μπορούσαν να αναπτυχθούν για πολλούς περισσότερους καρκίνους.
Ωστόσο, τα κύτταρα CAR -T έχουν σημαντικούς περιορισμούς.
Το ένα είναι ότι το αντιγόνο στο οποίο στοχεύουν πρέπει να καθίσει στην επιφάνεια του καρκινικού κυττάρου, όπου ο υποδοχέας του χιμαιρικού αντιγόνου, ή ο καρκινογόνος υποδοχέας του Τ κυττάρου, μπορεί να δεσμευτεί σε αυτόν. Μόλις το CAR- Τ κύτταρο προσδεθεί στο καρκινικό κύτταρο, τότε μπορεί να το σκοτώσει.
Αλλά υπάρχει ένα άλλο σχετικό ζήτημα. “Υπάρχουν πολύ λίγα αντιγόνα στην επιφάνεια των κυττάρων του όγκου και είναι μοναδικά για τους όγκους”, εξήγησε ο Marcela Maus, MD, Ph.D., διευθυντής της Κυτταρικής Ανοσοθεραπείας στο Κέντρο Καρκίνου Γενικού Νοσοκομείου της Μασαχουσέτης, τον Δεκέμβριο του 2018 Εργαστήριο με θέμα τις κυτταροθεραπευτικές ανοσοθεραπείες που χρηματοδοτεί το NCI.
Αν το αντιγόνο στόχος είναι επίσης παρόν σε υγιή κύτταρα, τα CAR Τ κύτταρα θα μπορούσαν να επιτεθούν σε αυτά τα κύτταρα.
Ο κίνδυνος πρόκλησης βλάβης στους υγιείς ιστούς προκαλεί ιδιαίτερη ανησυχία για τα CAR Τ κύτταρα, δήλωσε ο Δρ Gottschalk. «Τα CAR -T κύτταρα δεν είναι σαν τα συμβατικά φάρμακα», εξήγησε. «Μπορούν να επεκταθούν δραστικά στο σώμα, απελευθερώνοντας ισχυρές ανοσολογικές αντιδράσεις που μπορούν να σκοτώσουν πολλά κύτταρα».
Ωστόσο, όπως επεσήμανε ο Δρ Maus, οι στόχοι αντιγόνου των δύο θεραπειών CAR-T που έχουν εγκριθεί από την FDA και η θεραπεία που κινείται προς έγκριση, εκφράζονται επίσης σε ορισμένους τύπους φυσιολογικών κυττάρων.
Και σε γενικές γραμμές, είπε, οι παρενέργειες που προκαλούνται από αυτές τις θεραπείες CAR T Cells είναι “κλινικά διαχειρίσιμες”.
B7-H3: Ένα αντιγόνο για τους καρκίνους παιδικής ηλικίας;
Με αυτή τη νέα μελέτη, η ερευνητική ομάδα ξεκίνησε εκτελώντας αυτό που πιστεύει ότι είναι η μεγαλύτερη προσπάθεια μέχρι σήμερα για τον εντοπισμό πιθανών στοχευόμενων αντιγόνων σε δείγματα στερεών καρκίνων που συνήθως διαγιγνώσκονται στα παιδιά. Το έργο άρχισε στο Παιδιατρικό Κλάδο Παιδιατρικής Ογκολογίας του NCI, όταν ο Δρ. Majzner ήταν παιδιατρικός ερευνητής αιματολογίας-ογκολογίας, εκπαιδεύοντας τον κύριο συγγραφέα της μελέτης, Crystal Mackall, M.D., ο οποίος είναι επίσης τώρα στο Στάνφορντ.
Επικέντρωσαν την ανάλυσή τους στο Β7-Η3 επειδή προηγούμενες μελέτες είχαν δείξει ότι βρέθηκε σε υψηλά επίπεδα σε έναν αριθμό καρκίνων.
Και, πράγματι, η ανάλυσή τους έδειξε ότι το Β7-Η3 υπήρχε στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων σε πολλά από τα δείγματα όγκων, συμπεριλαμβανομένων δειγμάτων νευροβλαστώματος, όγκου Wilms και μιας ιδιαίτερα δύσκολης προς θεραπεία μορφής καρκίνου του εγκεφάλου που ονομάζεται DIPG.
Στη συνέχεια, η ερευνητική ομάδα ανέπτυξε μια σειρά διαφορετικών κυττάρων CAR- Τ που στοχεύουν το Β7-Η3. Σε δοκιμές σε καρκινικές κυτταρικές σειρές, ένα συγκεκριμένο B7-H3 CAR ξεχώριζε, δείχνοντας την μεγαλύτερη ισχύ κυτταρικής θανάτωσης. Αυτό το CAR – T ενσωμάτωσε ένα μέρος ενός αντισώματος (που ονομάζεται μεταβλητό θραύσμα μονής αλυσίδας) από ένα ερευνητικό φάρμακο που έχει στοχευθεί με Β7-Η3 ήδη δοκιμασμένο σε κλινικές μελέτες στον άνθρωπο.
Ήταν αυτό το CAR- Τ κύτταρο που στη συνέχεια δοκιμάστηκε σε μοντέλα ποντικών διαφορετικών καρκίνων παιδικής ηλικίας.
Συνολικά, η θεραπεία λειτούργησε πολύ καλά στα ποντίκια.
Για παράδειγμα, σε μοντέλα επιθετικών μορφών οστεοσάρκωμα και σάρκωμα Ewing, μια μοναδική θεραπεία εξάλειψε πλήρως τους όγκους. Ένα «κύτταρο ελέγχου» CAR -Τ που στοχεύει CD19 είχε ελάχιστη ή καθόλου επίδραση.
Είδαν παρόμοια αποτελέσματα στο μυελοβλάστωμα, έναν καρκίνο που σχηματίζεται στη βάση του εγκεφάλου κοντά στην κορυφή του νωτιαίου μυελού.
Τα ευρήματα είναι πολύ ενθαρρυντικά, δήλωσε ο Δρ. Majzner. Σε μελέτες που έλεγαν με άλλα κύτταρα CAR -Τ εναντίον μοντέλων ποντικών στερεών όγκων, σημείωσε, οι θεραπείες συχνά προλάμβαναν μόνο την πρόοδο των όγκων.
«Αυτό δεν ίσχυσε εδώ», συνέχισε. «Εδώ είδαμε οπισθοδρόμηση και εκκαθάριση».
Τα κύτταρα CAR- Τ δεν φάνηκαν να προσβάλλουν κύτταρα που εκφράζουν χαμηλά επίπεδα Β7-Η3. Αυτό το εύρημα, δήλωσε ο Dr. Majzner, υποδηλώνει ότι μπορεί να υπάρχει ένα «θεραπευτικό παράθυρο» για τα κύτταρα B7-H3 CAR- T, στα οποία τα κύτταρα μπορούν να εξαλείψουν τους όγκους έχοντας παράλληλα μόνο ελάχιστες επιδράσεις στους υγιείς ιστούς.
Στους ανθρώπους, το Β7-Η3 βρίσκεται σε χαμηλά επίπεδα σε ορισμένους τύπους ανοσοκυττάρων και ηπατικών κυττάρων, καθώς και σε άλλους ιστούς, εξήγησε. Ωστόσο, οι πρώιμες κλινικές δοκιμές του στοχευόμενου φαρμάκου B7-H3 δεν έχουν αναφέρει μέχρι τώρα σοβαρές παρενέργειες.
Έτσι, με τα κύτταρα B7-H3 CAR -T, η πιθανότητα βλάβης μπορεί να είναι περιορισμένη, δήλωσε ο Δρ. Majzner.
Μεγαλύτερη εικόνα της πιθανής κλινικής αξίας των κυττάρων Β7-Η3 CAR T μπορεί να έρθει σύντομα, με ήδη προγραμματισμένες κλινικές μελέτες σε πρώιμο στάδιο.
Αν και ο Δρ Majzner δήλωσε ότι η ομάδα του σκοπεύει να διεξάγει δοκιμές σε παιδιατρικούς καρκίνους, η πρώτη δοκιμασία από την πύλη με τα κύτταρα B7-H3 CAR T της ομάδας του Stanford θα είναι σε ενήλικες με καρκίνους στον εγκέφαλο.
Παρόμοια με αυτά που έκαναν και άλλες ερευνητικές ομάδες στις πρώτες κλινικές δοκιμές των κυττάρων CAR -Τ, σκοπεύουν να χορηγήσουν τη θεραπεία κατευθείαν στον εγκέφαλο, γεγονός που θα μπορούσε να βελτιώσει την αποτελεσματικότητά του και ενδεχομένως να περιορίσει τις παρενέργειες.
Τουλάχιστον δύο άλλες ερευνητικές ομάδες έχουν αναπτύξει κύτταρα B7-H3 CAR -T και αναμένουν επίσης να αρχίσουν να τα ελέγχουν σε κλινικές δοκιμές, δήλωσε ο Δρ Gottschalk.
«Η επέκταση της χρήσης των κυττάρων CAR- Τ πέραν των αιματολογικών κακοηθειών είναι ένα σημαντικό επόμενο βήμα γι ‘αυτές τις θεραπείες@, δήλωσε ο Nirali Shah, M.D., συνεργάτης ερευνητής στο NCI’s Pediatric Oncology Branch. Η χρήση κυττάρων B7-H3 CAR T σε κλινικές δοκιμές, συνέχισε ο Δρ Shah, «θα βοηθήσει στην περαιτέρω προώθηση της δυνατότητας αυτών των θεραπειών για τη θεραπεία συμπαγών όγκων».
