Η Novartis ανακοίνωσε δεδομένα τα οποία δείχνουν ότι περισσότεροι από το 50% των επιλέξιμων ασθενών με Ph+ CML (θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+) χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) παραμένουν σε κατάσταση ύφεσης άνευ αγωγής (TFR), μετά τη διακοπή του Nilotinib.
• Στην κλινική μελέτη ENESTfreedom, 51,6% των επιλέξιμων ασθενών που λάμβαναν ως θεραπεία πρώτης γραμμής Nilotinib διατήρησαν σε ύφεση τη νόσο μετά τη διακοπή της αγωγής (TFR), επί 48 εβδομάδες. Η μελέτη δεν πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό της σημείο και συγκεκριμένα > 50% του κατώτατου ορίου βαθμού εμπιστοσύνης 95%
• Η κλινική μελέτη ENESTop πέτυχε στο πρωτεύον καταληκτικό της σημείο με το 57,9% των επιλέξιμων ασθενών που άλλαξαν την αγωγή τους από Imatinib σε Nilotinib, να διατηρούν την ύφεση άνευ θεραπείας (TFR) επί 48 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας
• Τα πρώτα αυτά αποτελέσματα του κλινικού προγράμματος βοηθούν στην καλύτερη κατανόηση της TFR και μπορούν να διευκολύνουν στην εξεύρεση και καθιέρωση ξεκάθαρων κριτηρίων σχετικά με το ποιοι ασθενείς με Ph+ CML, θα έχουν τη δυνατότητα να σταματούν εντελώς τη θεραπείας τους , στο μέλλον
• Η Novartis εκφράζει τη βαθειά της ευγνωμοσύνη στους ασθενείς που συμμετείχαν στις σημαντικές αυτές κλινικές δοκιμές, οι οποίες βοηθούν να γίνει περισσότερο κατανοητή η εν λόγω ύφεση
Στην 52η Ετήσια Συνάντηση της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (ASCO), η Novartis ανακοίνωσε τα πρώτα αποτελέσματα από το πρόγραμμα κλινικής δοκιμής Ύφεσης χωρίς Θεραπευτική Αγωγή (TFR) με Nilotinib. Οι μελέτες αυτές αξιολόγησαν τη δυνατότητα διατήρησης της μοριακής ανταπόκρισης (MR) μετά τη διακοπή της θεραπείας σε ενήλικες ασθενείς με θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+) χρόνια μυελογενή λευχαιμία [ΧΜΛ] σε χρόνια φάση, οι οποίοι είχαν επιτύχει παρατεταμένη βαθύτερη μοριακή απόκριση με το σκεύασμα Nilotinib – πρόκειται για μια έννοια που ονομάζεται TFR3. Τα ευρήματα από δύο ανοιχτές κλινικές μελέτες, την ENESTfreedom και την ENESTop, έδειξαν ότι περισσότεροι από το 50% των Ph+ ασθενών με ΧΜΛ που πληρούσαν τα αυστηρά προκαθορισμένα κριτήρια ανταπόκρισης των δοκιμών κατάφεραν να διατηρήσουν την ύφεση χωρίς θεραπευτική αγωγή (TFR) μετά τη διακοπή του σκευάσματος Nilotinib, ειτε αυτό δινόταν ως θεραπεία πρώτης γραμμής, είτε δινόταν μετά από αρχική αγωγή με Imatinib*1,2. Υπό εξέλιξη βρίσκονται συζητήσεις με τις ρυθμιστικές αρχές με πιθανές υποβολές εντός του 2016.
Τα αποτελέσματα από τη μελέτη ENESTfreedom έδειξαν ότι περισσότεροι από τους μισούς (51,6%) των 190 ασθενών με ΧΜΛ (βαθμός εμπιστοσύνης [CI] 95%: 44.2%%-58.9%%) που πέτυχαν παρατεταμένη βαθύτερη μοριακή ανταπόκριση τριών τουλάχιστον ετών με θεραπευτική αγωγή πρώτης γραμμής με Nilotinib κατάφεραν να διακόψουν την αγωγή τους και να παραμείνουν σε κατάσταση TFR για χρονικό διάστημα 48 εβδομάδων. Η ENESTfreedom δεν πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό της σημείο το οποίο αφορά στο ποσοστό ασθενών σε μείζονα μοριακή ανταπόκριση (MMR, BCR-ABL1 IS ≤ 0,1%) στις 48 εβδομάδες σε κατάσταση TFR, σύμφωνα με την αρχική στατιστική υπόθεση ότι το κατώτατο όριο βαθμού εμπιστοσύνης 95% θα ήταν ίσο με ή μεγαλύτερο από 50%1. Η μέση διάρκεια θεραπευτικής αγωγής στην εν λόγω δοκιμή ήταν 3.6 έτη, που αποτελεί βραχύ διάστημα έκθεσης στον αναστολέα της τυροσινικής κινάσης (TKI) πριν από την απόπειρα επίτευξης TFR. Από τους 86 ασθενείς που ξανάρχισαν θεραπευτική αγωγή με Nilotinib λόγω απώλειας της μείζονος μοριακής απόκρισης (MMR), 98.8% κατάφεραν να την επανακτήσουν (n=85) και 88.4% κατάφεραν να επανακτήσουν μοριακή ανταπόκριση (MR) 4,5 (BCR-ABL1IS ≤ 0,0032%, n=76)1. Την εβδομάδα 7.9 και 15.0 μετά την επανένταξη σε θεραπευτική αγωγή με Nilotinib, 50% των επαναθεραπευόμενων ασθενών είχαν ήδη επιτύχει MMR και MR4.5 αντιστοίχως¹. Ένας ασθενής διέκοψε τη μελέτη στις 7.1 εβδομάδες χωρίς επανάκτηση MMR μετά την επανέναρξη της θεραπευτικής αγωγής με Nilotinib1.
“Η ENESTfreedom αποτελεί την πρώτη μελέτη που δείχνει ότι, μετά από βραχεία θεραπευτική αγωγή με nilotinib που διήρκησε 3.6 έτη, πάνω από 50% των ασθενών που διέκοψαν την αγωγή κατάφεραν να παραμείνουν χωρίς θεραπεία για διάστημα 48 εβδομάδων”, δήλωσε ο Δρ. Andreas Hochhaus, Επικεφαλής του Τμήματος Αιματολογίας και Ιατρικής Ογκολογίας στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Jena στη Γερμανία και κεντρικός ερευνητής στη μελέτη ENESTfreedom. “Τα ευρήματα από τις δοκιμές nilotinib TFR έρχονται να προστεθούν στον υφιστάμενο όγκο ερευνητικών δεδομένων που διερευνούν τη διακοπή θεραπευτικής αγωγής με αναστολέα της τυροσινικής κινάσης σε ασθενείς με ΧΜΛ και είναι πιθανόν να βοηθήσουν να καθιερωθούν ασφαλή και κατάλληλα κριτήρια ώστε οι επιλέξιμοι ασθενείς να είναι σε θέση να παύσουν την θεραπευτική αγωγή.”
Η ENESTop, η δεύτερη κλινική δοκιμή TFR της Novartis στην ASCO, αξιολόγησε 126 ασθενείς που κατάφεραν να επιτύχουν παρατεταμένη βαθύτερη μοριακή ανταπόκριση με Nilotinib, όταν αυτό δόθηκε ως δεύτερης γραμμής θεραπεία μετά από μη επίτευξη ΜΜR υπό Imatinib2. Στη μελέτη αυτή, σχεδόν 6 στους 10 (57.9%) ασθενείς (βαθμός εμπιστοσύνης 95% CI: 48.8%-66.7%) που επέτυχαν παρατεταμένη βαθύτερη μοριακή ανταπόκριση μετά από τρία τουλάχιστον έτη θεραπευτικής αγωγής με Nilotinib, διατήρησαν τη μοριακή απόκριση επί 48 εβδομάδες μετά τη διακοπή της αγωγής. Η μελέτη πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό της σημείο ως προς το ποσοστό ασθενών χωρίς επιβεβαιωμένη απώλεια μοριακής απόκρισης MR4,0 (BCR-ABL1 IS ≤ 0,01%) ή MMR εντός 48 εβδομάδων από τη διακοπή της αγωγής με Nilotinib στη φάση της TFR2. Στη μελέτη, 51 ασθενείς με επιβεβαιωμένη απώλεια MR4,0 ή απώλεια MMR ξανάρχισαν την αγωγή με Nilotinib2. Από αυτούς τους ασθενείς, 98.0% (n=50) επανέκτησαν τουλάχιστον MMR, με 94.1% (n=48) και 92.27% (n=47) επανέκτησαν MR4,0 και MR4,5, αντιστοίχως. Την εβδομάδα 12.0 και 13.1 μετά την επανένταξη της θεραπευτικής αγωγής με Nilotinib, 50% των επαναθεραπευόμων ασθενών είχαν ήδη επιτύχει MR4.0 and MR4.5 αντιστοίχως². Ένας ασθενής μπήκε στη φάση επανέναρξης της θεραπευτικής αγωγής, αλλά δεν επανέκτησαν MMR μέχρι το πέρας 20 εβδομάδων και διέκοψε τη μελέτη. Η πρωτεΐνη BCR-ABL1 για τον εν λόγω ασθενή ήταν 62.2% κατά το χρόνο επανέναρξης της θεραπευτικής αγωγής με Nilotinib και 9.8% κατά την έξοδο από τη μελέτη.
“Η Novartis πρωτοστατεί στις εξελίξεις που αφορούν στη θεραπευτική αγωγή και κατανόηση της ΧΜΛ εδώ και 20 χρόνια”, σύμφωνα με τον Alessandro Riva, MD, Global Head, Novartis Oncology Development and Medical Affairs. “Η διερεύνηση της TFR σε ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με Nilotinib, μέσα από την υποστήριξη οκτώ μελετών TFR, αποτελεί το επόμενο βήμα στη δέσμευσή μας να προαγάγουμε τη φροντίδα μας προς ασθενείς που ζουν με αυτή τη νόσο.”
Και οι δύο μελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη με προγραμματισμένη διάρκεια παρατήρησης με στόχο να αξιολογηθεί η ικανότητα των ασθενών να διατηρήσουν την ύφεση για μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα μετά τη διακοπή της αγωγής με Nilotinib. Πρόκειται για τις πρώτες παρουσιάσεις δεδομένων από το πρόγραμμα κλινικών δοκιμών Nilotinib TFR της Novartis.
Σημαντικό μέρος των μελετών της Nilotinib TFR αφορά την τακτική και συχνή μοριακή παρακολούθηση με καλώς επικυρωμένη δοκιμασία ικανή να μετρήσει τα επίπεδα μεταγραφής του (υβριδικού) γονιδίου BCR-ABL μέχρις επιπέδου MR4,5. Η συχνή παρακολούθηση των ασθενών κατά τη φάση TFR επιτρέπει τον έγκαιρο καθορισμό απώλειας MR4,0 και MMR και της ανάγκης για έναρξη θεραπευτικής αγωγής1,2.
Στις εν λόγω μελέτες δεν έχουν παρατηρηθεί νέα μείζονα ευρήματα ασφαλείας σε ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με Nilotinib πέραν εκείνων του γνωστού προφίλ ασφαλείας του σκευάσματος Nilotinib1,2. Στη μελέτη ENESTfreedom, 24.7% των ασθενών παρουσίασαν μυοσκελετικό άλγος κατά το πρώτο έτος της κατάστασης TFR σε σύγκριση με ποσοστό 16.3% που παρουσίασαν παρόμοιο άλγος ενώ λάμβαναν ακόμη Nilotinib στην διάρκεια της ετήσιας φάσης εδραίωσης1. Στη μελέτη ENESTop, τα ποσοστά όλων των σταδίων μυοσκελετικού άλγους ήταν 42.1% κατά το πρώτο έτος της κατάστασης TFR έναντι 14.3% κατά τη διάρκεια λήψης Nilotinib στη φάση εδραίωσης2. Κανένας ασθενής δεν προχώρησε στην επιταχυνόμενη φάση/βλαστική κρίση στις δύο μελέτες1,2.
Η διακοπή της θεραπευτικής αγωγής ΧΜΛ δεν αποτελεί επί του παρόντος κλινική σύσταση και πρέπει να την αποπειράται κανείς μόνο μέσα στα πλαίσια κλινικής μελέτης. Η διακοπή της θεραπευτικής αγωγής στις μελέτες ENESTfreedom και ENESTop έγινε υπό συνθήκες δοκιμών σε ασθενείς που πληρούσαν τα αυστηρά προκαθορισμένα κριτήρια που είχαν τεθεί1,2.
Η μελέτη ENESTfreedom
Η μελέτη ENESTfreedom (Αξιολόγηση της Αποτελεσματικότητας και Ασφαλείας της Nilotinib σε Κλινικές Δοκιμές – Παρακολούθηση της Απόκρισης σε νεοδιαγνωσθέντες Ασθενείς με ΧΜΛ – Χρόνιας Φάσεως [Following REsponsE in De nOvo CML-CP Patients] είναι ανοιχτή μελέτη Φάσης ΙΙ που αφορά 215 ασθενείς Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση και βρίσκεται υπό εξέλιξη σε 132 σημεία σε 19 χώρες. Η μελέτη ENESTfreedom αξιολόγησε τη διακοπή της θεραπευτικής αγωγής σε 190 ενήλικες με Ph+ ΧΜΛ, αφού οι ασθενείς είχαν επιτύχει απόκριση MR4,5 με αγωγή Nilotinib καθώς και παρατεταμένη σημαντική μοριακή απόκριση στη διάρκεια ενός έτους ως αγωγή πρώτης γραμμής.
Η μελέτη ENESTop
Η μελέτη ENESTop (Δοκιμασία αξιολόγησης της Αποτελεσματικότητας και Ασφάλειας της Nilotinib) είναι ανοιχτή μελέτη Φάσης ΙΙ που αφορά 163 ασθενείς Ph+ με ΧΜΛ και βρίσκεται υπό εξέλιξη σε 63 σημεία σε 18 χώρες. Η μελέτη αξιολόγησε τη διακοπή θεραπευτικής αγωγής σε 126 ενήλικες Ph+ με ΧΜΛ σε χρόνια φάση, αφού είχαν διατηρήσει παρατεταμένη σημαντική μοριακή απόκριση στη διάρκεια ενός έτους θεραπευτικής αγωγής με Nilotinib μετά από αγωγή με Imatinib.
