Γενετιστές από το Πανεπιστήμιο της Γενεύης μελετώντας τις σχέσεις μεταξύ παθήσεων και ιστοειδικής γονιδιακής δραστηριότητας, κατάφεραν να αναπτύξουν ένα μοντέλο που αποτελεί το πρώτο βήμα προς την αναγνώριση συγκεκριμένων αλληλουχιών του μη-κωδικοποιού γονιδιώματος που σηματοδοτούν την παθογένειά τους στο πλαίσιο μιας συγκεκριμένης πάθησης.
Σε μια δεύτερη μελέτη, προχώρησαν ακόμη περισσότερο στη συσχέτιση συγκεκριμένων κινδύνων ανάπτυξης νόσου – όπως η σχιζοφρένεια, οι καρδιαγγειακές παθήσεις και ο διαβήτης – με τον πολυμορφισμό της γονιδιακής δραστηριότητας σε διάφορους τύπους κυττάρων, με εκπληκτικά αποτελέσματα. Τα συμπεράσματά τους, διαθέσιμα σε δυο άρθρα που δημοσιεύονται στο περιοδικό Nature Genetics, αποτελούν επανάσταση για τον τρόπο με τον οποίο το κάθε άτομο μπορεί να διαχειριστεί την υγεία του με βάση το γονιδίωμά του.
Οι δυο μελέτες βασίζονται σε δεδομένα που συνελέγησαν κατά τη διάρκεια του διεθνούς προγράμματος GTEx (Genotype-Tissue Expression), το οποίο ξεκίνησε το 2010 υπό τη συν-καθοδήγηση του Καθηγητή Εμμανουήλ Δερμιτζάκη, γενετιστή στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Γενεύης (UNIGE) και Διευθυντή του νεοϊδρυθέντος Κέντρου Γονιδιωματικής Health 2030 Genome Centre. Το πρόγραμμα GTEx σχεδιάστηκε με σκοπό να εξετάσει όσο το δυνατό περισσότερα δείγματα ιστού από μεγάλο αριθμό ατόμων ώστε να γίνουν κατανοητά τα παθογόντα αποτελέσματα των γονιδίων και των πολυμορφισμών. Τα διαθέσιμα δεδομένα από την έως τώρα 7ετή πορεία του GTEx βοήθησαν επιστήμονες ανά τον κόσμο να σημειώσουν σημαντική πρόοδο στην ανάλυση του ιστοειδικού γονιδιωματικού πολυμορφισμού και της προδιάθεσης σε παθήσεις.
Η μελέτη πολλών διαφορετικών τύπων ανθρώπινου ιστού σε δείγματα που έχουν συλλεχθεί από εκατοντάδες ανθρώπους παρέχει νέα δεδομένα ως προς τον τρόπο με τον οποίο γονιδιωματικός πολυμορφισμός – κληρονομηθείσες μεταλλαγές ανάγνωσης στον κώδικα DNA – μπορούν να επηρεάσουν το χρόνο και τον τρόπο με τον οποίο αρκετά γονίδια ενεργοποιούνται ή απενεργοποιούνται σε διαφορετικούς ιστούς, και αυξάνουν τον κίνδυνο του ατόμου να αναπτύξει ένα ευρύ φάσμα παθήσεων. Ένα από τα κύρια ευρήματα του προγράμματος GTEx είναι ότι ο ίδιος πολυμορφισμός μπορεί συχνά να έχει διαφορετικό αποτέλεσμα ανάλογα με τον ιστό στον οποίο εκδηλώνεται. Για παράδειγμα, ένας πολυμορφισμός που επηρεάζει τη δραστηριότητα δυο γονιδίων τα οποία σχετίζονται με την αρτηριακή πίεση είχε μεγαλύτερη επίπτωση στην κνημιαία αρτηρία – παρόλο το γεγονός ότι η γονιδιακή δραστηριότητα είναι μεγαλύτερη σε άλλους ιστούς.
Ξετυλίγοντας τη παθογένεια των πολυμορφισμών των μη-κωδικοποιών γονιδιωμάτων για να υπολογίσουν τον τρόπο με τον οποίο οι πολυμορφισμοί επηρεάζουν τη γονιδιακή δραστηριότητα, οι ερευνητές εφάρμοσαν τη μεθοδολογία eQTL ή «expression Quantitative Trait Locus» που αξιολογεί τη συσχέτιση μεταξύ ενός πολυμορφισμού σε μια συγκεκριμένη γονιδιωματική θέση και στο επίπεδο δραστηριότητας ενός γονιδίου σε συγκεκριμένο ιστό.
Η σύγκριση ιστοειδικών συσχετισμών γονιδιακής έκφρασης (eQTLs) με την επίδραση τους στην γενετική ασθένεια μπορεί, ως εκ τούτου, να βοηθήσει στην απόκτηση γνώσης σχετικά με το ποιοι ιστοί σχετίζονται περισσότερο με τη νόσο.
Αν και είναι πλέον εφικτό να εντοπίσουμε τη συσχέτιση μεταξύ μιας γενομικής περιοχής και ενός φαινότυπου (μια πάθηση, για παράδειγμα), οι επιστήμονες δεν μπορούν να προσδιορίσουν με ακρίβεια ποιο νουκλεοτίδιο – η βασική μονάδα του DNA μας – θα συνδράμει στον συγκεκριμένο φαινότυπο, αν μεταλλαχθεί.
«Ο σαφής προσδιορισμός του νουκλεοτιδίου είναι η πληροφορία που αναζητούμε ώστε να κατανοήσουμε τον τρόπο με τον οποίο ο γονιδιωματικός πολυμορφισμός συμβάλει στο κίνδυνο εκδήλωσης πάθησης», τονίζει ο καθηγητής Εμμανουήλ Δερμιτζάκης. «Πρέπει λοιπόν να αναπτύξουμε ένα μοντέλο που θα συνδέει με ακρίβεια παθογόνους πολυμορφισμούς με μια συγκεκριμένη πάθηση. Με απλά λόγια, ο στόχος μας είναι να εντοπίσουμε με ακρίβεια, όχι την σχετιζόμενη περιοχή ή το γονίδιο, αλλά το ίδιο το νουκλεοτίδιο, που, όταν μεταλλαχθεί, αυξάνει τον κίνδυνο εκδήλωσης πάθησης».
Για την ανάπτυξη ενός δυνατού μοντέλου, οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν τη μεθοδολογία eQTL σε εκατοντάδες δείγματα, και εντόπισαν χιλιάδες παθογόνοι πολυμορφισμοί στο μη-κωδικοποιό γονιδίωμα. Με βάση αυτά τα δεδομένα, ξεκίνησε η ανάπτυξη μοντέλων για την αναγνώριση πολυμορφισμών από συγκεκριμένες αλληλουχίες DNA, χωρίς να είναι απαραίτητος ο συσχετισμός με υπάρχοντες φαινότυπους. Όπως περιγράφει ο Andrew A. Brown, ερευνητής στο Τμήμα Γενετικής Ιατρικής και Ανάπτυξης της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου της Γενεύης (UNIGE) και κύριος συγγραφέας σε μια από αυτές τις μελέτες, «σκοπός μας είναι να μπορέσουμε να αναγνωρίσουμε παθογόνους πολυμορφισμούς χωρίς άλλες πληροφορίες εκτός από τη συγκεκριμένη αλληλουχία. Εάν το μοντέλο μας επιβεβαιωθεί, θα έχουμε καταφέρει να λύσουμε ένα από τα μεγαλύτερα προβλήματα της σύγχρονης γονιδιωματικής: με την ανάγνωση μόνο των αλληλουχιών μη-κωδικοποιών μορίων DNA, θα είμαστε σε θέση να εντοπίσουμε τα παθογόνα αιτιώδη αποτελέσματά τους. Αυτό είναι το αληθινό μέλλον της προληπτικής ιατρικής».
Σε κάθε ιστό αντιστοιχεί ένας κίνδυνος
Για τον προσδιορισμό της γενετικής προδιάθεσης σε παθήσεις, οι γενετικοί πολυμορφισμοί σχετίζονται συνήθως με έναν φαινότυπο. «Όμως, η μέθοδος αυτή προσφέρει μόνο μια μερική άποψη της γενικής κατάστασης», σημειώνει ο Halit Ongen, ερευνητής στο Τμήμα Γενετικής Ιατρικής και Ανάπτυξης της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου της Γενεύης (UNIGE) και κύριος συγγραφέας της δεύτερης μελέτης που δημοσιεύεται στο περιοδικό Nature Genetics.
«Η βάση δεδομένων GTEx μας επέτρεψε να σχεδιάσουμε ένα στατιστικό μοντέλο που συνδέει τους πολυμορφισμούς του μη-κωδικοποιού γονιδιώματος με γονίδια και παθήσεις. Ωστόσο, για να είναι ακριβής, η ανάλυση κινδύνου εκδήλωσης πάθησης πρέπει να προχωρήσει ακόμα περισσότερο και να προσδιορίσει τον ιστό στον οποίο βρίσκεται το γονίδιο που έχει υποστεί τη μετάλλαξη και ευθύνεται για τον κίνδυνο. Η γονιδιακή έκφραση διαφέρει μεταξύ των ιστών του ίδιου ατόμου, αλλά ποιοι ιστοί σχετίζονται περισσότερο με τη γενετική αιτιότητα μιας συγκεκριμένης πάθησης;».
Οι επιστήμονες κατάφεραν να κατατάξουν το βαθμό συνεισφοράς του γενετικού ρόλου διαφόρων ιστών ως προς τις παθήσεις και τα αποτελέσματα ήταν εκπληκτικά. Στην περίπτωση της σχιζοφρένειας, για παράδειγμα, ο ιστός από τον εγκέφαλο πολύ λογικά θεωρείται ότι έχει το μεγαλύτερο ποσοστό εμπλοκής στην ανάπτυξη της νόσου. Δεν ήταν το ίδιο αναμενόμενη όμως η διαπίστωση ότι το λεπτό έντερο σχετίζεται σημαντικά ως ιστός με τον κίνδυνο εκδήλωσης της πάθησης. Κλινικά στοιχεία επισημαίνουν ήδη την εμπλοκή του πεπτικού συστήματος το οποίο στέλνει σήματα στον εγκέφαλο μέσα από το μικροβίωμα. Παρ’ όλα αυτά, τα αποτελέσματα φανερώνουν ότι τα γενετικά χαρακτηριστικά του λεπτού εντέρου μπορεί να επηρεάσουν το μικροβίωμα, το οποίο, με τη σειρά του, επηρεάζει τον εγκέφαλο. Αυτό πιθανώς να βοηθήσει αρκετά ώστε να κινηθεί η έρευνα προς τα όργανα που, από άποψη γενετικής, συμβάλουν περισσότερο στην εκδήλωση μιας πάθησης και να μην περιοριστεί στα όργανα που επηρεάζονται από την πάθηση. Για παράδειγμα, ορισμένοι βιοδείκτες μπορούν να χρησιμεύσουν ως προειδοποίηση για πιθανή εκδήλωση μιας νόσου.
Από την εξειδικευμένη έρευνα στην εξατομικευμένη πρόληψη: ένα νέο εργαλείο στα «χέρια» της ιατρικής ακριβείας (high-precision medicine).
Κατανοώντας καλύτερα τον τρόπο με τον οποίο το γονιδίωμα ενός ατόμου επηρεάζει τη βιολογία της πάθησης θα μπορέσουμε να επέμβουμε στη πρόληψη; «Μπορούμε πλέον να τοποθετήσουμε τους πολυμορφισμούς, τα γονίδια και τους ιστούς σε ένα ενιαίο πλαίσιο. Εάν, για αρκετούς ανθρώπους, η πάθηση φαίνεται να είναι η ίδια, η βιολογική διαταραχή που οδηγεί σε αυτή μπορεί να διαφέρει σημαντικά», τονίζει ο κ. Δερμιτζάκης και καταλήγει: «η ανακάλυψή μας έχει θετικό αντίκτυπο στην εξατομικευμένη ιατρική. Αυτά τα ζητήματα επιθυμούμε να αναδείξουμε στο πλαίσιο της λειτουργίας του Health 2030 Genome Centre.
Η μεταφορά αυτής της σημαντικής έρευνας σε κλινική εφαρμογή θα έχει σημαντικά οφέλη για όλους, εδώ στην Ελβετία, αλλά θα μας επιτρέψει επίσης να εμβαθύνουμε σημαντικά στην έρευνα που θα καθορίσει την ιατρική του μέλλοντος».
