Σημαντικά νέα για τους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα προέκυψαν από τις ανακοινώσεις των αποτελεσμάτων κλινικών μελετών, που παρουσιάστηκαν στο ετήσιο συνέδριο της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (ESMO 2016) που πραγματοποιήθηκε στην Κοπεγχάγη, από τις 7 έως τις 11 Οκτωβρίου.
Πιο συγκεκριμένα, παρουσιάστηκαν μακροχρόνια αποτελέσματα από την μελέτη KEYNOTE-010, η οποία συνέκρινε την χορήγηση του pembrolizumab σε ασθενείς με μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, που είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία με πλατινούχο συνδυασμό και το επίπεδο έκφρασης του PD-L1 στους όγκους τους ≥1%, σε σχέση με την ενδεικνυόμενη μέχρι σήμερα χημειοθεραπεία με δοσεταξέλη. Τα αποτελέσματα έδειξαν υπεροχή του pembrolizumab στην συνολική επιβίωση στους 18 μήνες έναντι της χημειοθεραπείας.
Επιπρόσθετα και από την ίδια μελέτη, παρουσιάστηκε ανάλυση από αναφορές των ασθενών για την ποιότητα ζωής τους που σχετίζεται με την υγεία τους, η οποία έδειξε ότι περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν το pembrolizumab σε σχέση με αυτούς που έλαβαν χημειοθεραπεία, ανέφεραν βελτίωση της ποιότητας ζωής τους.
Ενδεικτικά αναφέρεται ότι στους ασθενείς με υψηλή έκφραση του PD-L1 (≥50%), η συνολική επιβίωση στους 18 μήνες ήταν 46% με δόση pembroliumab 2 mg/kg, 52% με 10 mg και 24% για τη δοσεταξέλη.
Για τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα του ESMO, o κ. Πάρις Α. Κοσμίδης, Παθολόγος – Ογκολόγος, Διευθυντής της Β’ Παθολογικής – Ογκολογικής Κλινικής του Νοσοκομείου ΥΓΕΙΑ και έχοντας διατελέσει Πρόεδρος του ESMO δήλωσε χαρακτηριστικά : «Όλοι εμείς που παρακολουθήσαμε τις ανακοινώσεις του ESMO είδαμε με ιδιαίτερο δέος τις εξελίξεις που επιφέρει ο τομέας της ανοσο – ογκολογίας στην συνολική επιβίωση των ασθενών. Ειδικότερα για τον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα τα πρόσφατα στοιχεία της μελέτης Keynote 010 του pembrolizumab σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως άλλη θεραπεία, έδειξαν ανώτερη συνολική επιβίωση σε μεγάλα χρονικά διαστήματα παρακολούθησης των ασθενών με έκφραση PD-L1 ≥1% και καλύτερη ποιότητα ζωής. Τετραπλάσιοι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με pembrolizumab ήταν ακόμα ζωντανοί χωρίς εξέλιξη της νόσου σε σχέση με αυτούς που ανταποκρίθηκαν στη χημειοθεραπεία με δοσεταξέλη. Είναι πολύ ευχάριστο το γεγονός ότι τα αποτελέσματα αυτά συνεχίζονται σε βάθος χρόνου. Τέλος, πιστεύουμε ότι η χρήση των βιοδεικτών θα αναδείξει τους ασθενείς που είναι πιθανότερο να ωφεληθούν από την θεραπεία».
Ακόμα, στο ESMO 2016 παρουσιάστηκαν τα αποτελέσματα των αναλύσεων τριών διαφορετικών μελετών – μεταξύ των οποίων και η KEYNOTE-010 – αναφορικά με τα επίπεδα της πρωτεΐνης PD-L1 στον πληθυσμό των συμμετεχόντων σε αυτές τις μελέτες ασθενών, που έδειξαν ότι το 66% αυτών με μεταστατικό μη μικροκυταρικό καρκίνο του πνεύμονα, είχαν έκφραση ≥1% του PD-L1, ενώ το 28% είχε PD-L1 ≥50%.
Ευρήματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από την KEYNOTE-010 (Περίληψη #LBA48)
Η KEYNOTE-010 είναι μια παγκόσμια, ανοιχτή, τυχαιοποιημένη, μελέτη Φάσης 2/3, που αξιολογεί το pembrolizumab (2 mg/kg και 10 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες) έναντι της ενδεικνυόμενης χημειοθεραπείας (δοσεταξέλη, 75 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες) σε ασθενείς με μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνοι του πνεύμονα (NSCLC) που είχαν λάβει προηγουμένως άλλη θεραπεία. Οι πρωταρχικοί στόχοι της μελέτης είναι η συνολική επιβίωση (OS) και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και αξιολογήθηκαν είτε σε ασθενείς που παρουσίασαν έκφραση του PD-L1 στους όγκους τους ≥1%, είτε πολύ υψηλότερα δηλαδή ≥50%. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης στη θεραπεία (ORR) και την διάρκεια της ανταπόκρισης. Η KEYNOTE-010 είναι η πρώτη θεραπεία του είδους της που αξιολογεί την δυνατότητα μιας ανοσοθεραπείας έναντι μιας χημειοθεραπείας, βασιζόμενη στην προοπτική μέτρηση των επιπέδων έκφρασης του PD-L1 σε ασθενείς με μεταστατικό NSCLC. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η μελέτη πέτυχε τον πρωταρχικό στόχο της, αποδεικνύοντας οτι το pembrolizumab βελτίωσε σημαντικά την OS σε σχέση με την χημειοθεραπεία σε ασθενείς με έκφραση του PD-L1 ≥1%. Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών που έλαβαν την εγκεκριμένη από τον Αμερικανικό οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) δόση των 2 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες και της υπό διερεύνηση δόση των 10 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες.
Τα στοιχεία της μελέτης από 1.034 ασθενείς που παρουσιάστηκαν στο ESMO 2016, περιλάμβαναν περεταίρω παρακολούθηση των ασθενών για 6 ακόμα μήνες, με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης τους 19,2 μήνες (εύρος 11,7 έως 29,7 μήνες) και κατέδειξαν υπεροχή του pembrolizumab σε OS, PFS και ORR συγκρινόμενου με δοσεταξέλη τόσο σε ασθενείς με οποιαδήποτε επίπεδα πρωτεϊνης PD-L1 (≥1%) όσο και σε αυτούς με υψηλά επίπεδα PD-L1 (≥50%), με συνάφεια αποτελεσμάτων ανάμεσα στις διαφορετικές δόσεις του pembrolizumab.
Στους ασθενείς με έκφραση PD-L1 ≥1%, η OS στους 18 μήνες ήταν 37% (HR, 0,72 [95% Cl, 0,60-0,87]; p=0,0003) για τη δόση pembroliumab 2 mg/kg, 43% (HR, 0,60 [95% Cl, 0,50-0,73]; p<0,00001) για τη δόση pembrolizumab 10 mg/kg και 24% για τη δοσεταξέλη. Για τους ασθενείς αυτούς, η διάμεση OS ήταν 10,5 μήνες για τη δόση pembrolizumab 2 mg/kg, 13,6 μήνες για τη δόση pembrolizumab 10 mg/kg και 8,6 μήνες για τη δοσεταξέλη. Το ORR ήταν 19% (95% Cl, 15-23, p=0,00025) για τη δόση pembrolizumab 2 mg/kg, 20% (95% Cl, 16-25, p=0,00004) για τη δόση pembrolizumab 10 mg/kg και 10% (95% Cl, 7-13) για τη δοσεταξέλη. Οι ανταποκρίσεις των ασθενών που έλαβαν το pembrolizumab συνέχιζαν. Mεταξύ των ασθενών με οποιοδήποτε επίπεδο της πρωτεΐνης PD-L1 που ανταποκρίθηκαν στην θεραπεία, το 60% σε κάθε ομάδα του pembrolizumab ήταν ζωντανοί χωρίς εξέλιξη της νόσου και δεν έλαβαν επιπρόσθετη θεραπεία για το νόσημά τους, σε σχέση με το 15% που επέτυχε η ομάδα της δοσεταξέλης.
Σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα έκφρασης του PD-L1 (≥50%), η OS στους 18 μήνες ήταν 46% (HR, 0,54 [95% Cl, 0,39-0,73]; p=0,00004) για τη δόση pembrolizumab 2 mg/kg, 52% (HR, 0,48 [95% Cl, 0,35-0,66]; p<0,00001) για τη δόση pembrolizumab 10 mg/kg και 24% για τη δοσεταξέλη. Για τους ασθενείς αυτούς, η διάμεση OS ήταν 15,8 μήνες για τη δόση pembrolizumab 2 mg/kg, 18,8 μήνες για τη δόση pembrolizumab 10 mg/kg και 8,2 μήνες για τη δοσεταξέλη. Το ORR ήταν 29% (95% Cl, 22-38, p<0,00001) για τη δόση pembrolizumab 2 mg/kg, 32% (95% Cl, 24-40, p<0,00001) για τη δόση pembrolizumab 10 mg/kg και 9% (95% Cl, 5-14) για τη δοσεταξέλη. Οι ανταποκρίσεις των ασθενών που έλαβαν το pembrolizumab συνέχιζαν. Μεταξύ των ασθενών με υψηλά επίπεδα της πρωτεΐνης PD-L1 που ανταποκρίθηκαν στην θεραπεία, το 68% και το 63% στις ομάδες του pembrolizumab αντίστοιχα ήταν ζωντανοί χωρίς εξέλιξη της νόσου και δεν έλαβαν επιπρόσθετη θεραπεία για το νόσημά τους, σε σχέση με το 15% που επέτυχε η ομάδα της δοσεταξέλης.
Το προφίλ ασφάλειας του pembrolizumab ήταν συνεπές με όσα έχουν παρατηρηθεί σε προηγούμενες μελέτες του. Οι σχετιζόμενες με τη θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν λιγότερες για το pembrolizumab σε σχέση με τη δοσεταξέλη. Στον συνολικό πληθυσμό της μελέτης, το 13%, το 17% και 36% των ασθενών βίωσαν ανεπιθύμητες ενέργειες για τις δόσεις των 2 και 10 mg/kg του pembrolizumab και τη δόση της δοσεταξέλης αντίστοιχα. Σε σχέση με προηγούμενη ανάλυση, 2 περισσότεροι ασθενείς της ομάδας που έλαβε 2 mg/kg pembrolizumab και 5 περισσότεροι ασθενείς της ομάδας που έλαβε δόση pembrolizumab 10 mg/kg βίωσαν παρενέργειες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό, χωρίς καμιά από αυτές να οδηγήσει σε θάνατο. Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 – 5 που συνέβησαν σε 2 ή περισσότερους ασθενείς, περιλάμβαναν πνευμονίτιδα (n=14), σοβαρή τοξικότητα του δέρματος (n=8) και κολίτιδα (n=4). Επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό συνέβησαν σε τουλάχιστον 2 ασθενείς των ομάδων που έλαβαν pembrolizumab ήταν υποθυρεοειδισμός, υπερθυρεοειδισμός, παγκρεατίτιδα, ανεπάρκεια επινεφριδίων, μυοσίτιδα, θυρεοειδίτιδα, ηπατίτιδα, υποφυσίτιδα και διαβήτης τύπου 1. Στη μελέτη αυτή μέχρι σήμερα, υπήρξαν 10 περιστατικά ανεπιθύμητων θανάτων σχετιζόμενων με τη θεραπεία που οδήγησαν σε θάνατο, 2 για την ομάδα που έλαβε pembrolizumab 2 mg/kg, 3 για την ομάδα που έλαβε pembrolizumab 10 mg/kg και 5 για την δοσεταξέλη.
Αποτελέσματα των αναφορών ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη KEYNOTE-010 (Περίληψη #1219Ρ)
Στο ESMO 2016 παρουσιάστηκαν επίσης αποτελέσματα της ποιότητας ζωής των ασθενών σε σχέση με την υγεία τους (HRQoL) από την μελέτη KEYNOTE-010. Τα ευρήματα βασίστηκαν σε αξιολογήσεις των ασθενών βάσει των ερωτηματολογίων Core 30 (EORTC QLQ-C30), EORTC QLQ Καρκίνος του Πνεύμονα 13 και EuroQoL-5D-3L για την Ποιότητα Ζωής του Ευρωπαϊκού Οργανισμού για την Έρευνα και την Θεραπεία του Καρκίνου, που αποτελούν εργαλεία για την μέτρηση αποτελεσμάτων όπως η φυσική, συναισθηματική, γνωστική και κοινωνική λειτουργικότητα, παράλληλα με τα συμπτώματα της θεραπείας του καρκίνου του πνεύμονα και των συμπτωμάτων που σχετίζονται με τη θεραπεία, μεταξύ άλλων μετρήσεων.
Συνολικά, από την αρχή της θεραπείας έως την 12η εβδομάδα αξιολόγησης, οι ασθενείς που λάμβαναν το pembrolizumab (2mg/kg και 10 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες), ανέφεραν αριθμητικές βελτιώσεις – μερικές εκ των οποίων ήταν σημαντικές – στην HRQoL καθώς και επιμήκυνση του χρόνου μέχρι την εμφάνιση χειροτέρευσης λόγω των συμπτωμάτων του καρκίνου του πνεύμονα (οριζόμενα ως ένα σύνθετο καταληκτικό σημείο εμφάνισης βήχα, δύσπνοιας και πόνου στο στήθος) σε σχέση τους ασθενείς που λάμβαναν δοσεταξέλη (75 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες).
Τα αποτελέσματα αυτά σε συνδυασμό με περεταίρω αναλύσεις αποτελεσμάτων αναφορών ασθενών, υποδεικνύουν ότι η HRQoL και τα συμπτώματα παρέμειναν ίδια ή βελτιώθηκαν περεταίρω με το pembrolizumab σε σχέση με τη δοσεταξέλη.
Επιπολασμός του PD-L1 στον καρκίνο του πνεύμονα από τις KEYNOTE-001, -010 και -024 (Περίληψη #1060Ρ)
Στο ESMO 2016 παρουσιάστηκε μια περίληψη που ερεύνησε για πρώτη φορά τον επιπολασμό του PD-L1 στον καρκίνο του πνεύμονα, βάσει των αποτελεσμάτων διάφορων μελετών. Η ανάλυση αξιολόγησε 4.784 ασθενείς με NSCLC οι οποίοι είχαν όγκους αξιολογήσιμους της έκφρασης του PD-L1 και συμμετείχαν σε 3 διαφορετικές μελέτες με το pembrolizumab, την KEYNOTE-001, την KEYNOTE-010 και την KEYNOTE-024. Βάσει της ανάλυσης, το 66% των ασθενών αυτών είχαν έκφραση PD-L1 ≥1%, ενώ το 28% είχε υψηλή έκφραση του PD-L1, δηλαδή ≥50%. Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια μεταξύ διαφορετικών δημογραφικών και νοσολογικών χαρακτηριστικών που εξετάστηκαν, συμπεριλαμβανομένων προηγούμενων γραμμών θεραπείας, ηλικίας, σημείων βιοψίας (πρωτεύοντα ή μεταστατικά) και ιστολογιών (πλακώδης ή μη).
Σχετικά με το pembrolizumab
Το pembrolizumab είναι ένα εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα, το οποίο δρα αυξάνοντας την ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος του ανθρώπου να εντοπίζει και να καταπολεμά τα νεοπλασματικά κύτταρα. Το pembrolizumab εμποδίζει την αλληλεπίδραση μεταξύ του PD-1 και των συνδετών του, PD-L1 και PD-L2, ενεργοποιώντας έτσι τα Τ λεμφοκύτταρα που μπορεί να επηρεάσουν και τα νεοπλασματικά αλλά και τα υγιή κύτταρα.
Στην Ελλάδα το pembrolizumab, ως μονοθεραπεία, ενδείκνυται ως αγωγή του προχωρημένου (ανεγχείρητου ή μεταστατικού) μελανώματος σε ενήλικες. Η συνιστώμενη δόση του pembrolizumab είναι 2 mg/kg, χορηγούμενη ενδοφλεβίως σε 30 λεπτά, κάθε τρεις εβδομάδες. Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν το pembrolizumab μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.
