Οι γονιδιωματικές και
επιγενετικές υπογραφές μιας υποομάδας παιδιατρικών ασθενών με οξεία
λεμφοβλαστική λευχαιμία (Β-ΟΛΛ) για τις οποίες αναμενόταν ότι η θεραπεία με
υποδοχέα χιμαιρικού αντιγόνου CD19 (CAR) T-κυττάρων θα λειτουργούσε, αποκάλυψε
νέους πιθανούς μηχανισμούς αντοχής. Τα ευρήματα παρουσιάστηκαν στην ετήσια
συνάντηση της Αμερικανικής Εταιρείας Γενετικών και Κυτταρικών Θεραπειών
(ASGCT), που διεξήχθη στις 29 Απριλίου έως τις 2 Μαΐου 2019 στην Ουάσιγκτον D.C
Το υποσύνολο των ασθενών που συμμετείχαν στη δοκιμή φάσης Ι PLAT-02
(ClinicalTrials.gov: NCT02028455) είχε μεν προγνωστικούς δείκτες απόκρισης
(δηλαδή, μακροπρόθεσμη απλασία Β-κυττάρων, και περισσότερα από 15% θετικά
κύτταρα CD19 στον μυελό των οστών), αλλά δεν ανταποκρίθηκε.
Για να εντοπιστούν νέοι πιθανοί μηχανισμοί αντίστασης, οι ερευνητές μελέτησαν γονιδιωματικές και επιγενετικές αναλύσεις σε δείγματα που προέρχονταν από 9 ασθενείς με CD19 θετικό Β-κύτταρο ΟΛΛ. Τέσσερις από τους ασθενείς δεν ανταποκρίθηκαν και θεωρήθηκαν ασθενείς με δυσλειτουργία ενώ ανταποκρίθηκαν 5 ασθενείς.
Χρησιμοποιώντας μέθοδο αλληλουχίας RNA, οι ερευνητές διαπίστωσαν αύξηση μεταγραφικών παραγόντων μεταξύ των δυσλειτουργικής ανταπόκρισης ασθενών, ιδιαίτερα στο δίκτυο Jund / JUN.
Ο παρουσιαστής της μελέτης από το Τμήμα Παιδιατρικής της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου της Ουάσινγκτον στο Σιάτλ, παρουσίασεπιθανούς λόγους για αυτές τις δυσλειτουργικές αντιδράσεις. Υποστήριξε ότι ίσως οι δυσλειτουργικές αποκρίσεις οφείλονται σε γρήγορη διαφυγή όγκου ως αποτέλεσμα της επιλογής ενός προϋπάρχοντος κλώνου ή ίσως ότι όλοι οι κλώνοι που εξετάστηκαν είναι εγγενώς ανθεκτικοί λόγω πλαστικότητας.
Υπό το πρίσμα του ευρήματος ότι οι ανταποκρινόμενοι είχαν εμπλουτισμό των φυσιολογικών ανοσοποιητικών υπογραφών, ο Dr. Orentas είπε ότι ίσως η θεραπεία των CAR-T κυττάρων απαιτεί έναν πιο φυσιολογικό μυελό για να υποστηρίξει μια λειτουργική απόκριση που θα εξαλείψει πλήρως την ασθένεια.
